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【表观遗传】中枢性性早熟研究

发布时间: 2021-09-17  点击次数: 502次

中枢性性早熟(CPP)是儿科内分泌的常见疾病,发病率较高,且逐年增加趋势明显。CPP可以导致患者或者家长出现社会、心理问题,而且还可能严重损害儿童的终身高。因此,CPP是儿科内分泌医生密切关注的疾病之一。

CPP 发病原因目前尚不明确,可能是由于某种因素促发了下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元,使其提前活化,通过分泌大量的GnRH,进而激活下丘脑-垂体-性腺轴5-羟色胺(5-HT)最初在血清中发现,又名血清素,是一种吲哚衍生物,它广泛存在于哺乳动物中。5-HT由色氨酸代谢产生。血液中色氨酸首先经载体转运穿过血脑屏障进入脑内,之后通过细胞膜进入5-HT 能神经元内,在色氨酸羟化酶(TPH)的作用下转化为 5-羟色氨酸(5-TPH),之后再经5-TPH 脱羧酶脱羧成5-HT。作为一种抑制性神经递质,5-HT 广泛分布于大脑皮层和神经突触内。它通过与其受体结合参与多种中枢神经系统功能活动。在哺乳动物中已经发现 5-HT 受体的7个亚家族 HT1R-HT7R,有些亚家族又分为不同的亚型,故5-HT 的受体共有14个。5-HT 通过与不同的受体亚型结合,发挥不同的生物学功能,如参与情绪、焦虑、食欲、性行为、睡眠、体温、运动、心血管功能、痛觉等的调节。但是,与青春期性发育相关的受体是哪个,目前并不清楚。

来自上海市儿童医院内分泌科李嫔教授课题组Molecular Therapy - Nucleic Acids【影响因子8.886】上近期发表的论文"HTR1A antagonist enhances GnRH transcription via PRC1 complex degradation and H2AK119ub loss driven by reduced CBX4 expression through PI3K/Akt pathway suppression in GnRH neurons for pubertal initiation control",揭示了5HT1A受体在青春期性启动中发挥的作用和调控机制。

该研究首先从体内水平发现不同性发育期小鼠下丘脑弓状核中只有HTR1A的表达变化与5-HT对GnRH的抑制作用相一致。同时体外水平使用色氨酸、 5-HT 处理GT1-7 细胞后,HTR1A的表达量也明显增加,而其余受体表达量无明显改变。

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接下来,对HTR1A受体抑制剂马来酸盐处理 GT1-7 细胞的 RNA-seq 分析中,发现了一个重要核转录因子CBX4。

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CBX4是多梳沉默复合体PRC1的重要组成成分之一。因此,作者进一步通过Co-IP 实验结果发现 CBX4 与 YY1 和 RING2 这两个PRC1成员之间的相互作用受马来酸盐影响而减弱。


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通过ChIP-seq分析我们发现马来酸盐处理后CBX4和H2AK119ub在基因组上的结合能力均减弱,变化一致,提示马来酸盐是通过抑制GnRH启动子上CBX4 和H2AK119ub的结合, 使其不能正常发挥基因沉默的作用,进而增强了GnRH的转录。

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最后,作者的研究结论为,HTR1A通过改变CBX4的表达,从而影响PRC1复合体在弓状核神经元中的形成,从而影响GnRH启动子的转录活性。


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文献来源:Zhou SS, Shen YH, Zang SL, Yin XQ, Li P. The epigenetic role of HTR1A antagonist in facilitaing GnRH expression for pubertal initiation control. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021,25,198-206.

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