更新时间：2026-01-21
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文献解读——Enhanced diabetic foot ulcer treatment with a chitosan-based thermosensitive hydrogel loaded self-assembled multi-functional nanoparticles for antibacterial and angiogenic effects
研究背景
糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病，其特征是血糖水平持续升高。高血糖会引发多种并发症，糖尿病足溃疡（DFU）是其中最严重的并发症之一。糖尿病足溃疡是导致糖尿病患者残疾和死亡的主要原因，且由于易受金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等病原体感染，其愈合难度极大。这些病原体可在伤口表面形成生物膜，引发持续性感染。此外，高糖环境会阻碍营养物质和氧气向伤口输送，促使活性氧（ROS）积累。活性氧的积累会引发强烈的炎症反应，不仅会破坏伤口愈合所需的生长因子，还会抑制血管再生，使糖尿病足溃疡的愈合过程更加复杂。因此，糖尿病足溃疡的有效治疗需要采取多方面措施，包括抗菌、抗炎、抗氧化以及促进血管生成。
ROS过量会引发糖尿病足溃疡（DFU）强烈的炎症反应、抑制生长因子作用、阻碍血管再生并阻碍创面愈合。创面久不愈合会造成DFU易受细菌感染（如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌），并易形成生物膜，造成细菌耐药和慢性难愈性感染。
为应对这些挑战，研究人员研发了一种负载治疗剂的智能温敏水凝胶。该制剂包含名为CIZ的自组装纳米颗粒，由绿原酸（CA）、吲哚菁绿（ICG）和锌离子（Zn²⁺）组成。这些纳米颗粒被负载到壳聚糖-β-甘油磷酸盐水凝胶（命名为CIZ@G）中，该水凝胶可在光热效应下快速成胶。
本研究团队研发了一种具有持续药物释放能力的多功能水凝胶，该水凝胶正式命名为CA/ICG/Zn²⁺@CS-β-GP水凝胶（CIZ@G）。在设计方案中，壳聚糖温敏水凝胶并非采用传统的水浴加热法合成，而是通过808nm激光照射吲哚菁绿使水凝胶升温，这不仅加快了成胶速度，还能使水凝胶在感染伤口表面直接原位成胶。在此基础上，研究人员首先实现了吲哚菁绿与锌的金属配位结合，这是因为吲哚菁绿可通过络合作用或离子相互作用，与锌离子等细胞必需金属离子自组装形成ICG/Zn纳米颗粒。此外，绿原酸能与金属离子形成金属分类复合物，因此研究人员进一步实现了绿原酸与ICG/Zn的自组装，构建出CIZ纳米颗粒。
本研究通过两步自组装法制备的CIZ纳米颗粒尺寸适宜，具有稳定的球形结构，随后将该纳米颗粒负载到壳聚糖温敏水凝胶中。经激光照射后，CIZ@G能在伤口部位快速原位成胶，并缓慢释放药物以对抗细菌感染。这种集成了抗菌、抗炎、抗氧化和促血管生成特性的一体化方法，使多功能CIZ@G能有效应对糖尿病伤口愈合的关键挑战，展现出广阔的临床应用潜力。
将ICG、CA、Zn2+制备成纳米粒子并表征
X射线光电子能谱数据显示GIZ纳米粒子由ICG、CA、Zn2+共同组成，且经808 nm激光照射5 min就能升温至~45℃。
制成CIZ@G水凝胶
将GIZ制成水凝胶后进行溶胀比检测、粘附性检测和自愈合等性能检测，结果表明CIZ@G 具有良好的亲水性和可控的降解速率，适合长期敷料使用。
CIZ@G中各组分的生物安全性评价
PC组：出现溶血现象阳性组；NC组：无溶血现象空白组。
CS β - GP水凝胶组（G2）、ICG @ G + L组（G3）、CA @ G组（G4）、Zn²⁺ @ G组（G5）、CIZ @ G组（G6）、CIZ @ G + 激光照射组（G7）
经CCK-8检测、溶血检测、DPPH自由基清除率检测发现CIZ@G中的所有组分均具有良好的生物安全性，不会造成小鼠胚胎成纤维细胞（NIH3T3）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的细胞活力下降，也不会导致溶血现象出现且CIZ@G在所有组中拥有最佳的自由基清除效率。
CIZ@G的促血管生成及促细胞迁移能力评价
对照组（G1）、CS-β-GP水凝胶组（G2）、ICG@G+激光处理组（G3）、CA@G组（G4）、Zn²⁺@G组（G5）、CIZ@G组（G6）、CIZ@G+激光处理组（G7），其中所有“G"均代表CS-β-GP水凝胶
为了反映CIZ@G的促血管生成和促细胞迁移能力，作者采用HUVEC细胞并通过血管生成和细胞划痕实验检测到CIZ@G不仅能使得HUVEC形成血管样结构，还能促进细胞划痕的愈合。
CIZ@G能够抑制细菌生存并促进伤口愈合
在进一步的CIZ@G生物功能评价中，作者采用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及构建金黄色葡萄球菌感染伤口的小鼠模型，从体内、体外两方面全面评价了CIZ@G能够抑菌的同时促进伤口愈合。
CIZ@G促伤口愈合的机制探讨
通过伤口组织免疫荧光染色发现：CIZ@G通过 “抗炎（降TNF-α、升IL-10）、促组织重建（升α-SMA）、促血管新生（升VEGF）三个维度协同作用，一边清除细菌感染、控制炎症，一边调动修复细胞和血管系统加速伤口愈合，光照条件下（CIZ@G+L组），效果更显著。
本研究成功构建了一种基于壳聚糖的温敏型复合水凝胶系统CIZ@G，通过将天然抗氧化剂（CA）、光敏剂（ICG）和促血管生成金属离子（Zn²⁺）自组装为纳米颗粒，并嵌入 CS-β-GP 水凝胶中，实现了：
①快速原位凝胶化（光热加速）
②持续释放活性成分
③协同抗菌（PTT/PDT）
④显著促进糖尿病伤口愈合（抗炎、抗氧化、促血管生成）
⑤良好的生物安全性
创新点
1.自组装纳米粒子构建：通过金属-配体相互作用，将CA、ICG和Zn²⁺自组装成稳定的球形纳米颗粒。
2.双重响应机制：
①温度敏感性：CS-β-GP在体温下自然凝胶；
②光热加速凝胶：808nm激光照射ICG→局部升温至约45°C→快速原位凝胶化。
3.多功能集成平台：集抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成于一体。
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